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胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽有別,需正確選擇使用

http://www.iatpwl.live|時間:2018-04-16 13:52|責任編輯:feitian|來源: 營口熱線

作者:王寶成 教授 濟南軍區總醫院  來源:腫瘤資訊

目前臨床抗腫瘤治療過程中,無論是全身化療、局部放射治療、手術或是姑息治療,常常可見到胸腺肽類藥物的身影。實際上目前市面上胸腺肽類藥物有多種,如胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽,但不同胸腺肽類藥物帶來的臨床效果差異頗大。那么同樣是胸腺肽類藥物,這樣的差異是如何產生的?胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽這幾類產品該如何區分,臨床應用時又該如何選擇?就此,腫瘤資訊采訪了CSCO免疫專委會主委,免疫學專家王寶成教授,為我們全面闡述胸腺肽類藥物的來源、差異及臨床使用情況。

王寶成教授

胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽有別,需正確選擇使用

濟南軍區總醫院副院長

濟南軍區腫瘤學研究所所長

中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫治療專委會主任委員

全軍腫瘤專業委員會副主委

中央軍委保健委員會會診專家

山東醫師協會副會長

山東省腫瘤專業委員會副主任委員

濟南軍區腫瘤學專業委員會主任委員

《中華消化病與影像雜志》主編

《中國腫瘤生物治療雜志》、《臨床腫瘤學雜志》等編委

第二軍醫大學、山東大學博士研究生導師

近些年腫瘤免疫治療的發展可謂如火如荼,在您的倡導下,非特異性免疫治療藥物也逐步回到大家的視野中。作為其中之一的胸腺肽類藥物,常見的有哪幾種類型?他們之間是否存在什么聯系?在臨床療效、副反應方面又有什么樣的差異呢?

王寶成教授:首先我們了解一下胸腺肽類藥物的起源。胸腺肽主要由胸腺分泌而來,胸腺對于哺乳動物的免疫功能、發育至關重要,特別是細胞免疫,T淋巴細胞的分化、成熟往往在抗腫瘤、抗病毒免疫過程當中起到關鍵的作用。胸腺在胎兒階段開始迅速生長,直到性成熟階段,達到高峰,之后開始脂肪化、萎縮、甚至鈣化,因此老年人胸腺的功能明顯減退,這也是老年人和青少年惡性腫瘤的發病率相差甚遠的主要原因之一。

上世紀40年代,人類成功將胸腺肽從大型哺乳動物體內提取分離出來,胸腺肽的種屬差異較小,因此動物體中粗提到的胸腺肽在臨床上也有一定的作用。但粗提胸腺肽是一種混合物,成分未明,作用機制不清,因此在臨床上應用時還是有一定的限制。隨著科技進步,60年代,科學家發現了胸腺中真正發揮免疫功能的物質,稱為胸腺肽組分5(簡稱TF5),在此基礎上進一步分離純化了兩類物質,一類是胸腺生成素II,另一類是胸腺肽α1。胸腺生成素II中有一個5個氨基酸組成的小肽段,這一片段結構清楚,制成的藥物稱為胸腺五肽。胸腺肽α1的化學結構和空間結構明確(由28個氨基酸組成),市場上與人體胸腺肽α1完全一致的藥物稱為胸腺法新。目前臨床常見的胸腺肽類藥物就是這三種——胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽。

剛剛您提到的幾種胸腺肽類制劑,名稱相似,但本質完全不同,聽起來很容易混淆。作為與人體天然存在的胸腺肽α1完全一致的胸腺法新,可否請您談談它在臨床上的應用歷史,以及目前臨床治療中的應用情況

王寶成教授:胸腺肽α1,是從前面提到的胸腺肽組分5(簡稱TF5)中提取純化出來的,由28個氨基酸組成。胸腺法新的商品名叫日達仙,是一種化學合成藥物,與人體天然的胸腺肽α1在化學結構和空間結構均一致,從而保證了其生物活性與人體天然胸腺肽α1完全一致。也就是說,胸腺法新可以在T細胞的形成,包括從干細胞轉化為T細胞,T細胞的進一步分化成熟,到成熟后發揮抗病毒、抗腫瘤活性,這整個過程中發揮作用。同時,它還具有免疫調節作用,因此,胸腺法新是目前臨床中應用最廣泛、依據最強的藥品。

此外,剛剛提到的胸腺五肽為代表的藥物,是與胸腺法新完全不同的。它是從胸腺生成素II的一個短肽人工合成而來,結構清晰,作用與胸腺生成素基本一致,也就是說,對胸腺的成熟可以發揮作用,但是對T細胞的各個階段是否能發揮作用,缺乏進一步的了解。在臨床應用方面,雖然也應用在抗病毒、抗感染、抗腫瘤等方面,但其實胸腺五肽和胸腺法新的作用機制、作用強度、用法都完全不同。這些不同,希望大家都需要有一個正確的理解。

在最新版的國家衛計委《原發性肝癌診療規范(2017版)》中明確提出胸腺法新是免疫治療藥物之一,而沒有提及其它胸腺肽類制劑, 您如何看待這一差別?如何看待胸腺法新的未來應用?

王寶成教授:2017年國家衛計委原發性肝癌診療規范只列了胸腺法新,沒有提及其它胸腺肽類藥物。其實早在2011年,當時的國家衛生部出版的肝癌診療規范中,也提到了胸腺法新這個藥物在肝癌診療中的作用。究其原因,主要有以下幾點:首先,國家衛計委肝癌診療規范委員會,是由國家最權威的一批專家組成,入選的每一句話都需要大量依據,胸腺肽a1,也就是胸腺法新,結構清楚、作用明確,目前已被較多高級別臨床研究結果證實,它完全符合具有大規模的高等級的循證醫學證據的要求。而其它胸腺肽類藥物,盡管臨床上也具備一定的抗病毒、抗腫瘤作用,但缺乏有力的臨床研究結果支持。其二,胸腺法新在作用機制、作用原理和臨床作用特點上,都展現出與其它胸腺肽類的不同。胸腺法新的半衰期將近2小時,每周2-3次的使用即可保障所需的血藥濃度,而胸腺五肽半衰期只有40多秒,臨床上需要每天給藥都不一定能保證所需的血藥濃度。因此之所以胸腺法新在指南中出現而其它的未出現,衛計委是考核了作用機制、臨床數據等方方面面后,將其列入的。其實,胸腺法新也被多個抗感染、淋巴瘤診療等方面的指南和共識列入,在此就不再贅述。

在您臨床診治的腫瘤病例中,是否有特別有意義的胸腺肽類藥物使用病例可以分享一下?

王寶成教授:我確實有很多年的應用經驗,其中有兩個印象比較深刻的病例和大家分享。一個是從基層醫院轉過來的晚期原發性肝癌患者。該患者失去手術指征,并在基層醫院開始口服索拉菲尼靶向治療。然而,治療一段時間后,患者的肝功能、乙肝病毒的拷貝數以及肝癌的狀況,都出現了明顯的惡化,因而轉到我們醫院。入院后我們就給這個患者請了消化科以及傳染病專家會診,考慮原因是抗腫瘤治療導致乙肝病毒的激活,肝炎爆發且藥物毒副反應出現,促使肝癌進展。我們給予了抗病毒治療,包括干擾素、核苷類藥物—拉米夫定,結果效果一般。進一步會診后,聯合應用了胸腺法新治療。一段時間以后,患者病情很快控制。而且我們感到比較欣慰的是這個患者一直比較好的生存了一年多。從這例患者治療中我們發現,原發性肝癌的抗病毒和抗腫瘤治療中,聯合胸腺法新治療效果會更加好。

第二個病例是一位老年肝癌患者,也是晚期原發性肝癌,患者不能耐受靶向藥物的毒副反應,比如皮疹、高血壓等,故而停止抗腫瘤治療。很快病情進展,我們聯合大劑量的胸腺法新(1.6毫克,每周注射三次,甚至四次,基本上隔日一次注射),經過半年多的治療,病情控制,患者總生存期達到了三年。因此,在合適的時機,選擇合適的病人,選取合適的藥物,可以讓患者最大獲益。

胸腺法新是一個擁有幾十年歷史的老藥,但臨床上應用我們持續關注。其實胸腺法新的免疫調節作用,還有很多可以深挖的方面。從原理上來說,胸腺法新全程參與T細胞的生長、分化、成熟、以及調節,同時還可以促進MHC的表達,促進T細胞對腫瘤細胞的識別,促進抗原提成作用。這些方面,都是目前最火熱的免疫檢查點抑制劑以及細胞免疫過繼治療(CAR-T)非常需要補充的方面。我們發現,免疫檢查點抑制劑和細胞免疫過繼治療中,若沒有相應的微環境,比如腫瘤處于免疫荒漠型的微環境中,沒有相應的T細胞作基礎,療效也是不理想的。對于一些熱腫瘤,也就是局部浸潤了大量T細胞的腫瘤患者,使用了PD1/PDL1抑制劑,或者CTLA4抑制劑聯合治療,往往效果比較理想。而胸腺法新可通過促進T細胞的分化、成熟過程,促使它改變腫瘤微環境,進而提高上述免疫治療的療效。我們期待進一步的深入探討,得到臨床上的病例和數據。

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